Nature 系列专刊：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

眼疾科技领域不可或缺困难重重年度鲜为人知为我们描绘出有了在过去的 2018 年中会所取得的不可或缺困难重重，在这些文章中会，该科技领域的主要研究员描述了他们挑选的本年度 3-5 项不可或缺困难重重，概述了它们的临床因素，以及对当前和未来研究的因素。

该年度鲜为人知在线发表于风湿科技领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（因素位点 IF：15.661）上，小编将远方您领略眼疾科技领域前沿困难重重的精彩内容。

1-类风湿性的传染病和放射治疗

2018 年，类风湿性发烧的放射治疗取得了重大困难重重，出有现了一种在此之后由医生催生的减缓毒素嘌呤的管理机构原理，并有确凿表明别嘌呤醇和意味著比非布司他具备格外好的心肺部可用开放性。

不可或缺困难重重：

以医生为催生的护理可以强化类风湿性全身性的治果，而且具备成本效益 1

非布司他在类风湿性和心肺部病症全身性中会应认真应用于 2

IL-1β衍生物史蒂文斯抑制病毒可以传染病类风湿性发烧而不改变毒素嘌呤水平 3

类风湿性的管理机构促请

编号

推荐见解

1

诊疗技术人员须提供诊疗关的讯息，作准备全身性高等教育工作

诊疗技术人员应用于眼疾学会毒素嘌呤促请顺利完成符合规定放射治疗，进而提供直接的类风湿性管理机构

解决全身性对病症的看法，并向他们提供有关类风湿性的开放性质、可能、关联、后果和放射治疗方案的讯息

2

审计类风湿性的严重因素程度和癌症

类风湿性的严重因素程度可以通过类风湿性石的长期存在或检查和上的风化作用来审计

对全身性、砂哮喘、慢开放性十二指肠病症、心肺部病症、哮喘等共病应顺利完成筛查和适当放射治疗

3

设定毒素嘌呤ppm的最终目标

一般全身性 6u2009mg/dl

类风湿性石类风湿性、风化作用开放性类风湿性全身性 5 mg/dl

4

开始籓嘌呤放射治疗

根据长期存在的癌症必须减缓嘌呤放射治疗和起始放射治疗的剂量

应用于别嘌呤醇和作为队内放射治疗

非布司他放射治疗同时长期存在心肺部病症的全身性须要认真

确保安全全身性对意味著在开始减缓嘌呤放射治疗期间时有再次发生的类风湿性发烧有措施，有传染病类风湿性发烧的拟议

5

数据分析毒素嘌呤和高锰酸钾嘌呤放射治疗以达到最终目标

每月数据分析毒素嘌呤，直到达到最终目标

时有的随访全身性意味著借以坚持放射治疗

确保安全籓嘌呤放射治疗更进一步

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

的有：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-肝细胞籓解是 RA 潜在的核酸放射治疗捷径

直到现在肝细胞籓解一直是生物学的前沿，但在过去的十年中会，我们日渐坚信肝细胞生物动能学在调节自体肝细胞功用方面的效用。2018 年的系统研究不太可能凸显肝细胞籓解是类风湿类风湿性的潜在放射治疗靶点。

如何通过新陈籓解来调控坏死的呢？请注意我们来看类风湿类风湿性 (RA) 中会肝细胞籓解调节基质和自体肝细胞的坏死过程，如下图所示。己砂糖丝氨酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 激活 RA 膝关节成纤维肝细胞；也滑表皮肝细胞的洪水泛滥开放性。通过柠檬酸介导 GPR91 转化的柠檬酸主导作用于肺脏肝细胞的肺部分解成，通过低氧主导作用于位点 1α(HIF1α) 调节肺部肺脏生长位点 (VEGF) 分解成。单核肝细胞会中会灭活砂糖原衍生物酶丝氨酸 3β(GSK3β) 致使砂糖酵解和氧化磷酸化减低，活开放性氧分解成减低，线粒体表皮电位减低，线粒体关的表皮的成型。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

不可或缺困难重重：

成纤维肝细胞；也滑表皮肝细胞超砂糖酵解，强调大量己砂糖丝氨酸 2 (hexokinase 2, HK2)，激活其洪水泛滥性状；阻断 HK2 是一种在此之后放射治疗策略 1

通过柠檬酸介导 GPR91 碳水化合物的柠檬酸主导作用于肺脏肝细胞的肺部分解成性状，通过低氧主导作用于位点 1α激活肺部肺脏生长位点分泌，致使迁移、洪水泛滥和肺部萌发减低 2

在类风湿开放性类风湿性和血栓病症中会，砂糖原衍生物酶丝氨酸 3β捷径激活依赖于液泡到线粒体转运钾，肝细胞会的籓解社区活动减低 3

的有：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发病系统中会细菌第三组的主导作用

结构开放性狼疮（SLE）是多器官致病病症的体现，它是由宿主抵御捷径的过度活化和对最基本的一个人第三一组部分的自体识别招致。在 2018 年，十二指肠自体和候选病菌的痉挛扩展被选为 SLE 发病系统中会最前沿的不可或缺困难重重。

不可或缺困难重重：

在狼疮易感小鼠和结构开放性狼疮 (SLE) 全身性亚群人中会，病菌从上皮肝细胞转回到脾脏，意味著涡轮干扰素关的遗传的强调和自身抑制体的造成了 1

对核砂糖体 Ro60 的格外早寄生虫共栖同义物顺利完成自体顺利完成，可使易感个体造成了生理致病和病症关的的致病 2

与高温综合征全身性相似，SLE 全身性十二指肠肠胃多；也开放性一般而言；即便如此，这两第三组全身性的口腔肠胃第三一组有很大差异 3

请注意是意味著招致 SLE 发病的致病生物系统示例：在生活品质人群人中会，十二指肠隔断完好，由多种物种第三一组的十二指肠肠胃处于经年累月点状态。再次发生明显的结构开放性狼疮 (SLE) 意味著与十二指肠肠胃多；也开放性一般而言和十二指肠隔断受到因素有关，从而致使许多不同的肠胃关的的自体痉挛。寄生虫转回到灌注淋巴结和脾脏可致使咪唑烃介导 (AhR) 该系统的激活、I 型干扰素 (IFN) 关的遗传的强调减低以及自身抑制体的造成了。早期十二指肠定植成型 B 肝细胞纳，并且借以细菌群人物种的平衡点和对涉及致病发病机理的本能自身抑制原的寄生虫直向同义物的敏感开放性。暴露于寄生虫直系同义物可以随之而来自身抑制体（例如核砂糖核介导 Ro60）的造成了。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

的有：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻取天然 Wnt 衍生物来构建放射治疗

Wnt 波形神经捷径是目前用于痕质疏松症的衍生物籓解麻醉药的最终目标。2018 年的研究揭示了格外多关于内源开放性控制 Wnt 关的波形神经的讯息，包括天然 Wnt 抑制系统和在此之后衍生物籓解波形途径，可以用来借助当前放射治疗产生的关键时刻。

不可或缺困难重重：

内源开放性 Wnt 衍生物在痕中会的上调，这意味著是抑制穿孔介导麻醉药的衍生物籓解主导作用的该平台期可能，也意味著是抑制 Dickkopf 关的介导 1 麻醉药的有限功效的可能 1-2

Wnt1 波形途径意味著是一种在此之后低密度脂介导介导关的介导 5 (LRP5) 独立的衍生物籓解捷径 3

以前看来囊氨醇和-1-磷酸酯是偶联位点，过去意味著是抑制转化放射治疗的靶点 4

针对经典 Wnt 波形神经的麻醉药产生的关键时刻有很多：针对低密度脂介导介导关的介导 5 (LRP5) 激活的 Wnt 波形转导 (Wnt/LRP5 波形转导) 的抑制穿孔剂放射治疗的初始剂量虽然是衍生物籓解的，但会随之而来天然 Wnt 衍生物的上调，并在后续相同剂量的放射治疗中会被扫描。随着间隔时间的推移，这种上调抑制了放射治疗的衍生物籓解主导作用，致使「放射治疗该平台」。2018 年相符了包含 Wnt 波形转导和囊氨醇和-1-磷酸酯波形捷径在内的衍生物（或半衍生物）波形捷径。这些捷径是否受到天然 Wnt 衍生物上调的容许已为不清楚。攻取 Wnt 衍生物上调的其他原理是阻断多种衍生物或引入无放射治疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

的有：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-软开放性 JAK 衍生物后期的到来

Janus 丝氨酸（JAK）衍生物（jakinibs）通过大量肝细胞位点核酸下游波形神经，可直接放射治疗致病开放性病症和风湿开放性病症。过去不太可能开发出有在此之后 JAK 衍生物，可以软开放性抑制个体 JAK 肝细胞捷径，拥有格外窄肝细胞位点五音，但这些衍生物与现有药物相比如何？

不可或缺困难重重：

Filgotinib 是一种 JAK1 软开放性衍生物，在银屑病类风湿性的放射治疗中会非常大，且并未意料之外的可用开放性弊端 1

全身性类抑制炎药无效的强直开放性脊柱炎全身性引入 Filgotinib 非常大 2

2 个 III 期化疗断言软开放性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中会的必要开放性 3-4

的有：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

主编： 高薇